En la práctica hospitalaria, los clínicos siguen protocolos para seleccionar el fármaco y la dosis “adecuados”. Sin embargo, hay casos que no encajan con la narrativa clásica.
Un paciente sometido a angioplastia sufre una trombosis del stent pese a recibir clopidogrel. Otro desarrolla efectos adversos incapacitantes con un antidepresivo de primera línea. Estos escenarios no implican mala praxis. Tampoco errores evidentes de prescripción. Lo que ponen de manifiesto es algo más incómodo como son los riesgos clínicos invisibles que los protocolos poblacionales no siempre capturan.
La farmacogenómica (el estudio de cómo la variabilidad genética influye en la respuesta a los medicamentos) permite hacer visibles algunos de estos riesgos y entender por qué ciertos “errores clínicos” son, en realidad, evitables incluso cuando el protocolo se ha seguido correctamente.
Qué entendemos por “errores clínicos evitables” cuando el protocolo se cumple
Cuando hablamos de errores evitables no nos referimos a prescripciones incorrectas, sino a eventos adversos relacionados con medicamentos que ocurren a pesar de haber seguido las recomendaciones vigentes.
En la literatura se distinguen dos conceptos:
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ADR (Adverse Drug Reactions): Reacciones directamente atribuibles al fármaco.
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ADE (Adverse Drug Events): Eventos no deseados que aparecen tras la administración, con o sin relación causal directa.
Los estudios muestran que las ADR/ADE son responsables de entre 5 % y 10 % de las hospitalizaciones; aunque en mayores de 65 años la cifra puede llegar al 30 %. La revisión irlandesa ADAPT identificó que alrededor del 10 % de los ingresos se deben a ADR y que más del 70 % son prevenibles. Además, los costes asociados son muy significativos puesto que cada reacción adversa puede costar entre 2250 y 9538 euros en 2025.
El problema es que los protocolos se basan en promedios poblacionales. No siempre contemplan:
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Polimedicación
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Fragilidad
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Edad avanzada
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Variabilidad genética
Como resultado, muchos riesgos no se detectan hasta que el evento ocurre.
Dónde la farmacogenómica revela estos errores
No se trata de casos raros ni teóricos, son situaciones clínicas frecuentes y que actualmente se palian con el prueba-error.
Escenario 1: Antiagregación con clopidogrel
Clopidogrel es un profármaco que necesita ser metabolizado para activarse. Esta conversión depende principalmente de la enzima CYP2C19.
En pacientes con variantes genéticas de pérdida de función:
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La activación del fármaco es menor
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La inhibición plaquetaria es insuficiente
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El riesgo de eventos trombóticos aumenta
Se estima que una proporción relevante de la población europea porta estas variantes.
Las guías del CPIC y del Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) recomiendan considerar alternativas como prasugrel o ticagrelor en estos casos.
Ensayos clínicos y estudios de implementación han mostrado que una estrategia guiada por genotipo puede reducir eventos isquémicos o hemorrágicos, aunque con resultados heterogéneos y dependientes del contexto clínico.
Aquí, la farmacogenómica no corrige un error del protocolo, sino que explica por qué el protocolo falla en un subgrupo concreto.
Escenario 2: Polimedicación y eventos adversos “sin causa clara”
En pacientes mayores o crónicos, la polimedicación es la norma. Este contexto aumenta el riesgo de:
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Interacciones farmacológicas
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Fenoconversión (cuando otros fármacos alteran el metabolismo esperado)
Diversos estudios muestran que la polimedicación duplica el riesgo de hospitalización por ADR, y que los fármacos más implicados son antiagregantes, anticoagulantes, diuréticos y psicofármacos. La farmacogenómica ayuda a identificar combinaciones de riesgo, por ejemplo:
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Opioides como codeína o tramadol en metabolizadores pobres de CYP2D6
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Antidepresivos dependientes de enzimas inhibidas por otros tratamientos concomitantes
En estos casos, el evento adverso no es imprevisible. Simplemente no se había visto venir.
Escenario 3: Antidepresivos y variabilidad genética
Los ISRS y los inhibidores duales son tratamientos de primera línea, pero su respuesta clínica es muy variable. Las guías CPIC 2023 recogen evidencia de que variantes en CYP2D6 y CYP2C19 influyen en:
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Concentraciones plasmáticas
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Riesgo de efectos adversos
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Probabilidad de falta de respuesta
Por ejemplo:
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Metabolizadores ultrarrápidos pueden no alcanzar niveles terapéuticos
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Metabolizadores pobres pueden presentar toxicidad a dosis estándar
Las recomendaciones no garantizan resultados, pero aportan una base racional para ajustar o elegir alternativas.
Más allá de escenarios individuales, el estudio PREPARE evaluó la aplicación de un panel farmacogenético de 12 genes en siete países europeos. Sus resultados mostraron: Una reducción relativa de eventos adversos clínicamente relevantes, especialmente en pacientes con variantes accionables.
Aunque el diseño abierto exige interpretar los datos con prudencia, el mensaje es bastante orientativo y es que, parte del riesgo clínico puede reducirse cuando la información genética está disponible en el momento de prescribir.
Por qué estos riesgos no aparecen en los protocolos actuales
Los protocolos clínicos cumplen una función esencial, pero tienen límites estructurales:
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Evidencia poblacional versus riesgo individual. Un fármaco puede mostrar eficacia global pero resultar ineficaz o tóxico en subgrupos genéticos minoritarios. La variación en enzimas como CYP2C19 o CYP2D6 puede alterar el balance beneficio‑riesgo, pero estas diferencias quedan diluidas en los promedios.
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Falta de integración de datos genéticos en las guías. Aunque organismos como CPIC y DPWG publican recomendaciones, la mayoría de protocolos hospitalarios se centran en factores clínicos. Los lineamientos europeos y americanos solo recomiendan considerar el genotipado en pacientes de alto riesgo. En consecuencia, los clínicos pueden desconocer interacciones accionables.
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Limitaciones operativas y económicas. Las pruebas genéticas tienen costes iniciales y requieren infraestructura; además, existen barreras regulatorias, dudas sobre la utilidad clínica y problemas de reembolso. El proyecto PREPARE demostró una reducción de ADRs, pero fue un estudio abierto que generó críticas metodológicas. La falta de evidencia concluyente y la complejidad logística explican por qué muchas instituciones aún no han incorporado la farmacogenómica a sus protocolos.
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Fenoconversión y dinámicas de polimedicación. La inhibición o inducción enzimática por otros fármacos puede modificar el fenotipo metabólico previsto, de modo que incluso el genotipado no predice del todo la respuesta si no se consideran todas las interacciones.
Cómo se aborda esto en la práctica clínica
Existen dos enfoques para integrar la farmacogenómica:
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Reactivo: Se realiza el test genético cuando aparece un evento adverso o falta de respuesta. Este enfoque permite explicar retrospectivamente lo ocurrido y ajustar la terapia, pero llega tarde para evitar el primer incidente.
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Preventivo: El genotipado se realiza de forma anticipada y los resultados quedan disponibles en la historia clínica electrónica para cualquier prescripción futura. Este modelo requiere inversión inicial pero permite una toma de decisiones inmediata y evita duplicidades.
Varios proyectos muestran que la implantación es posible. En el hospital Universitario de California en San Francisco se implantó un programa preventivo que incluyó 56 medicamentos y 15 genes, con 233 alertas de prescripción integradas en el sistema. Y en el mismo estudio se señala que aproximadamente el 7 % de los pacientes hospitalizados experimentan ADR graves y que 10 % de las prescripciones ambulatorias resultan subóptimas por variaciones genéticas. Asimismo, estudios de biobancos muestran que casi todos los pacientes tienen al menos un gen farmacogenético accionable y que alrededor de una cuarta parte de los medicamentos prescritos cuentan con guías de acción. La implantación preventiva requiere:
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Integración tecnológica.
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Gobernanza y validación. Los comités deben revisar la evidencia, priorizar los pares gen‑fármaco con mayor impacto y supervisar la calidad del proceso.
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Coste de no saber. El análisis coste‑beneficio de la farmacogenómica muestra que 91 %–99 % de los pacientes tienen al menos un gen asociado a un fármaco accionable y que estos fármacos representan hasta el 18 % de todas las prescripciones. El proyecto U‑PGx observó ahorro en eventos adversos y costes; estudios de coste-efectividad estiman que el ahorro puede alcanzar 4000€ por paciente y año. Por otro lado, el coste de no realizar el genotipado incluye hospitalizaciones prolongadas y pérdida de productividad por eventos evitables.
La implementación no es trivial, ya que, además del coste, existen barreras en la formación de los profesionales, por ello plataformas como Matchgénica ayudan a adoptar esta forma asistencial de forma mas sencillas puesto que esta pensada para que el profesional no tenga que estar constantemente leyendo y revisando guías y nuevas evidencias debido a que ya están integradas en la propia plataforma.
Los errores clínicos evitables que no aparecen en los protocolos no son fruto de desidia profesional. Son consecuencia de variables biológicas que los modelos poblacionales no capturan.
La farmacogenómica no es una panacea ni sustituye al juicio clínico. Su valor reside en añadir una capa de información que contextualiza, permite anticipar riesgos en determinados pacientes y transforma la incertidumbre en oportunidad de mejora
Reconocer el riesgo invisible no solo protege a los pacientes. También refuerza la confianza en una medicina verdaderamente basada en evidencias.
Referencias
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